Історія медичної генетики

Міністерство оборони Росії

Військово-медична академія імені С.М. Кірова

Дисципліна: Історія Медицини

РЕФЕРАТ

Тема: «Історія медичної генетики»

Санкт-Петербург

2010

вступ

Медична генетика - складова частина і область медицини.

Історія медичної генетики - складова частина історії медицини.

Складно переоцінити значення медичної генетики як науки на сучасному етапі розвитку людства.

Відкриття медичної генетики просунули медицину в цілому на новий рівень.

Медична генетика (або генетика людини, клінічна генетика, генопатологія) - галузь медицини, наука, яка вивчає явища спадковості і мінливості в різних популяціях людей, особливості прояву та розвитку нормальних і патологічних ознак, залежність захворювань від генетичної схильності і умов навколишнього середовища.

Завданням медичної генетики є виявлення, вивчення, профілактика і лікування спадкових хвороб, розробка шляхів запобігання впливу негативних факторів середовища на спадковість людини.

Завданням же даної роботи є розгляд усіх аспектів розвитку даної науки:

· Етапи її становлення, кожен з яких пов'язаний з ім'ям талановитого вченого або групою вчених

· Проблеми і труднощі на шляху розвитку

Генетика - це наука про спадковість і спадкової мінливості. Коли ми говоримо про спадковість, то маємо на увазі, по-перше, матеріальні носії спадковості, в широкому сенсі їх біологічну природу; по-друге, закономірності передачі цих матеріальних носіїв спадковості в низці поколінь, що забезпечує відтворення існуючого різноманіття життя на Землі, а, по-третє, їх здатність направляти і контролювати індивідуальний розвиток кожної особини, її онтогенез.

Отже, поняття спадковості є багатозначним. Так само багатозначно поняття спадкової мінливості, бо вона включає закономірності виникнення змін в спадковому матеріалі, успадкування цих змін і їх впливу не тільки на онтогенез окремої особини, а й на популяцію або навіть вид в цілому. Спадкова мінливість пов'язує, таким чином, генетику і еволюційне вчення.

«Доменделевских» період

Вчення про спадковість людини зароджувалося в надрах медицини з емпіричних спостережень сімейних і вроджених хвороб. Уже в працях Гіппократа відзначалася роль спадковості в походженні хвороб: «... епілепсія, як і інші хвороби, розвиваються на грунті спадковості; і дійсно, якщо від флегматика відбувається флегматик, від жовчного - жовчний, від сухотного - туберкульозний, від страждає хворобою селезінки - страждає хворобою селезінки, то що може перешкодити, щоб хвороба, якою страждають батько і мати, вразила б також одного з їхніх дітей » . Однак в подальшому питання про роль спадковості в походженні хвороб був забутий, і на перше місце в теоріях медицини висувалися зовнішні чинники етіології. Лише в XVIII-XIX століттях з'явилися окремі роботи про значення спадковості в походженні хвороб (полідактилії, гемофілії, альбинизма).

Безумовно можна сказати, що в другій половині XIX століття утвердилося поняття про патологічну спадковості у людини, яка була прийнята багатьма лікарськими школами. З розумінням патологічної спадковості зародилася концепція про виродження людського роду і необхідності його поліпшення, причому одночасно (1865) і незалежно один від одного її висловили В.М. Флорінський в Росії і Ф. Гальтон в Англії.

Передумови розвитку вчення про спадковість людини в XIX столітті витікали з біологічних відкриттів, які революціонізували розвиток медицини: клітинної теорії (Теодор Шванн) і докази клітинної наступності (Рудольф Вир-хов); оформлення ідеї розвитку організмів (онто- і філогенез); пояснення еволюції на основі явища природного відбору і боротьби за існування (Чарльз Дарвін).

Не менший вплив, ніж біологічні відкриття, на розвиток вчення про спадкові хвороби надали загальмедичні передумови. У XIX столітті вивчення причин захворювань стало головним напрямком в медицині. Почався період нозологізаціі хвороб, в тому числі спадкових. Наприклад, описані хвороба Дауна, нейрофіброматоз, вроджена дисплазія сполучної тканини та ін. Вивчення патологічних симптомів змінилося вивченням нозологічних форм хворобливих процесів, які можна було простежувати в родоводів як дискретні форми.

Незважаючи на те що в XIX столітті вчення про спадкові хвороби і закономірності спадковості людини істотно просунулася, в цілому ще було багато протиріч. У більшості робіт цього періоду факти і хибні уявлення були перемішані. Критеріїв правильної інтерпретації успадкування хвороб ще не існувало. Генетика людини перебувала на «донаучной» стадії розвитку. Цей період можна назвати доменделевских.

Н аучний етап розвитку

відкриття Г. Менделя

Власне науковий етап розвитку генетики починається з роботи Г. Менделя «Досліди над рослинними гібридами», опублікованій в 1865 р Суть цієї роботи полягає не у встановленні правил розщеплення ознак в потомстві від схрещування гібридів у гороху, частина яких була виявлена ​​попередниками Менделя, а в тому, що в результаті кількісного аналізу розщеплення за окремими чітким якісними ознаками у потомства вчений припустив існування елементарних одиниць спадковості, що не змішуються з іншими такими ж оди іцамі і вільно комбінуються при утворенні статевих клітин.

Відкриття Менделя залишалося забутим 35 років, але після його «перевідкриття» в 1900 р.-розвиток генетики пішло швидшими темпами. Генетика стала перетворюватися в науку.

Тільки з перевідкриттям законів Менделя в 1900 р виникли унікальні можливості «інвентаризації» спадкових хвороб. На прикладі однієї, то іншої хвороби безперервно підтверджувалися закони Менделя або лікарями, або біологами. Спадковість як етіологічна категорія міцно увійшла в медицину. Природа і причини багатьох хвороб стали зрозумілими.

Відкриття Т. Моргана

Може бути, після Менделя найважливішою віхою в розвитку генетики були роботи Томаса Моргана і його учнів А.Стертеванта, К.Бріджеса і Г.Меллера, виконані на дрозофілі.

Роботи Моргана заклали основи хромосомної теорії спадковості, вони показали, що обмеження у вільному комбінаторики деяких генів обумовлені розташуванням цих генів в одній хромосомі і їх фізичним зчепленням.

Морганом було встановлено, що зчеплення генів, розташованих в одній хромосомі, не є абсолютним. Під час мейозу хромосоми однієї пари можуть обмінюватися гомологічними ділянками між собою за допомогою процесу, який називається кросинговером. Чим далі один від одного розташовані гени в хромосомі, тим частіше вони поділяються кросинговером. На основі цього феномена була запропонована міра сили зчеплення генів - відсоток кросинговеру - і побудовані перші генетичні карти хромосом для різних видів дрозофіли. У дрозофіли гігантські хромосоми слинних залоз представляли собою не тільки ідеальний об'єкт для цитологічного вивчення. Морган і його співробітники використовували хромосомні мутації як цитологічні маркери розташування генів. Власне таке поєднання цитологічного і генетичного вивчення хромосом і створило особливий розділ генетики, який називається цитогенетикою. Щоб стало зрозумілим, наскільки важливим для генетики всіх вищих організмів є встановлення точного розташування генів в хромосомах, можна вказати, що в Проекті «Геном людини» створення точних генетичних карт було і навіть залишається одним з основних напрямків досліджень. Вперше припущення про те, що хромосоми є носіями спадкової інформації в клітині, було висловлено ще в 1902 р Т.Бовері, В.Сеттоном і К.Корренсом, але воно грунтувалося на цитологічних доказах поведінки хромосом під час ділення клітин.

євгеніка

У перших двох десятиліттях XX століття виникла ейфорія від менделевской інтерпретації багатьох хвороб, в результаті якої була істотно перебільшена роль спадковості у формуванні поведінки людини і в успадкованого обтяження населення. Концепція приреченості і виродження сімей із спадковою патологією стала провідною для пояснення обтяжений суспільства потомством таких хворих. Діагноз спадкової хвороби вважався вироком хворому і навіть його сім'ї. На цьому тлі стала набирати силу євгеніка - раніше сформульоване Ф. Гальтон напрямок (або навіть наука) про поліпшення породи (або природи) людини.

Під негативною євгенікою розуміли ту її частину, яка ставила собі за мету звільнення людства від осіб зі спадковою патологією шляхом насильницької стерилізації. Євгеніка в кінцевому рахунку «обґрунтовувала» насильницьке обмеження репродуктивної свободи. Правильніше вважати євгеніку чи не наукою, а соціальним або громадським рухом.

Євгенічні ідеї надзвичайно швидко поширилися, і більш ніж в 30 країнах (США, Німеччина, Данія, Швеція та ін.) Взяли форму жорстких законів про примусову стерилізацію осіб, які народили дітей з епілепсією, олігофренією, шизофренією та іншими захворюваннями. У період з 1907 до 1960 року в США було насильно стерилізовано понад 100 000 чоловік. У Німеччині за перший повний рік нацистської євгенічної програми було стерилізовано 80 000 чоловік.

В цілому євгеніка зіграла негативну роль у розвитку генетики і медико-біологічної науки.

хромосомна теорія

В історії науки траплялося, що помилкове положення на довгі роки ставало прописну істину тільки тому, що ніхто не спромігся його перевірити. До 1955 року всі вчені були твердо переконані в тому, що геном людини складається з 24 пар хромосом. Помилка сталася в 1921 році, коли техасець Теофилус Пейнтер (Theophilus Painter) зробив препаративні зрізи сім'яників двох афроамері-Канц і одного білого, кастрованих за рішенням суду за «слабоумство і антигромадську поведінку», зафіксував зрізи в хімічних препаратах і мікроскопіровать. Пейнтер довго намагався підрахувати нудний хромосоми в сперматоцитах нещасних чоловіків і нарешті вирішив, що їх 24. «Я прийшов до переконання, що це число вірно», - скаже він пізніше. Цікаво, але інші вчені потім повторювали підрахунки, використовуючи різні методи, і теж сходилися на думці, що хромосом 24.

Протягом 30 років ніхто не наважився спростувати цей «очевидний факт». Одна група вчених перервала дослідження клітин печінки людини, оскільки їм вдалося нарахувати лише 23 пари хромосом в клітинах. Інший вчений розробив метод поділу хромосом, але не став заперечувати число 24. І тільки в 1955 році, коли індонезієць Джо-Хін Тьо (Joe-Hin Tjio) переїхав з Іспанії до Швеції, в лабораторію Альберта Левана (Albert Levan), помилка була виявлена . Тьо і Леван, використовуючи більш сучасну техніку, чітко нарахували 23 пари хромосом. Не повіривши самим собі, вони взялися за фотографії, опубліковані в старих книгах з генетики людини, але і там нарахували тільки 23 пари. Воістину, не можна знайти більш сліпої людини, ніж той, який не хоче бачити!

Тільки в 1956 р Дж.-К.Тіо і А.Леван встановили, що диплоидное число хромосом людини дорівнює 46, а не 48, як думали раніше, і тільки в 1959 р Ж.Лежен відкрив трисомії по 21-й хромосомі як причину хвороби Дауна. Така затримка точних цитогенетичних досліджень кариотипа людини досить важко пояснити, зате в наступні роки саме цитогенетика розвивалася найбільш бурхливими темпами в порівнянні з класичною, біохімічної або популяційної генетикою людини.

Передумови відкриття гена (Г.Мендель, Т. Морган, А. Гаррод, Г. Мюллер, Д. Бидл, Е. Татум, Л. Поллинг)

У 1902 році в свої 45 років Арчибальд Гаррод (Archibald Garrod) вже вважався стовпом англійської медицини. Він був сином видатного присвяченого в лицарі вченого сера Альфреда Баринг Гаррода (Alfred Baring Garrod), чия праця про подагрі, хвороби, яка вражала вищі верстви суспільства, вважався тріумфом медицини. Яскрава і стрімка кар'єра самого Арчібальда невідворотно вела його до лицарства після отримання ним в Оксфорді найвищого звання королівського професора медицини (за медичну роботу на Мальті під час Першої світової війни) слідом за великим Вільямом Ослер (William Osier) .Уільям Ослер (1849-1919) - канадський лікар, якого ще за життя називали іконою сучасної медицини. С1905 року працював в Оксфорді.

У 1902 році Арчібальда Гаррода осінила несподівана здогадка, яка могла прийти лише людині, набагато випередила свій час. Що рухало Гаррод, випадковість або геній, коли майже несвідомо він доторкнувся до відповіді на найбільшу загадку: що являє собою ген. Дійсно, настільки несподівано чітким виявилося його розуміння гена, що повинні биліпройті роки навіть після його смерті, щоб з'явився хто-небудь здатний зрозуміти сенс сказаного Гаррод: «ген - це пропис приготування однієї хімічної сполуки». Більш того, Гаррод навіть виявив один з генів.

Працюючи в госпіталі Святого Варфоломія на Грейт Ормонд-стріт в Лондоні, Гаррод зіткнувся з декількома пацієнтами, що страждають рідкісним, але безпечним захворюванням - Алкаптонурія. Крім ряду інших неприємних симптомів, таких як артрит, для хворих був характерний червонуватий або чорнильно-чорний колір сечі і вушної сірки, який вони набували через певний час перебування на повітрі в залежності від прийнятої їжі. У 1901 році Гаррод звернув увагу на одну сім'ю, в якій двоє з п'яти дітей страждали Алкаптонурія. Це наводило на думку, що проблема пов'язана саме з сім'єю. Він виявив, що батьки дітей були двоюрідними братом і сестрою. Тоді Гаррод вивчив сімейні історії інших пацієнтів. Виявилося, що в восьми з сімнадцяти випадків алкаптонуріі батьки пацієнтів перебували між собою в тому чи іншому родинному зв'язку. Але хвороба не просто передавалася від батьків до дітей. У людей, які страждають Алкаптонурія, народжувалися нормальні діти, але хвороба могла проявитися в наступному поколінні. На щастя, Гаррод стежив за останніми досягненнями в біології. Його друг Вільям Бетсон (William Bateson) був одним з тих, кого полонили лише два роки тому виявлені в архівах і перевидані праці Грегора Менделя (Gregor Mendel). Бетсон якраз писав наукову роботу, з тим щоб популяризувати новознайдену теорію менделізму про рецессівен - ознаках, що виявляються в одному поколінні, прихованих в наступному і знову виникають в третьому поколінні при близькоспоріднених схрещуванні. Він навіть зберіг ботанічну термінологію Менделя, назвавши ці ознаки хімічними мутаціями. До цих пір під мутаціями розуміли тільки зміни в зовнішньому вигляді рослин

Ідеї ​​Менделя зацікавили Гаррода. Цілком ймовірно, думав він, що хвороба успадковується від обох батьків і проявляється через те, що в організмі не вистачає якоїсь речовини. Будучи хорошим фахівцем не тільки в генетиці, а й в хімії, він знав, що потемніння сечі і вушної сірки пов'язано з присутністю в них гомогентизиновой кислоти. Ця кислота синтезується в організмі будь-якої людини, але швидко руйнується і виводиться. Гаррод припустив, що причиною накопичення гомогентизиновой кислоти може бути те, що перестає працювати каталізатор, який бере участь в її руйнуванні. Гаррод знав, що каталізаторами біохімічних реакцій виступають ферменти, що представляють собою білки. Отже, успадковані ознака (ген) пов'язаний з відсутністю всього одного з'єднання. У хворих людей цей ген виробляє дефектний білок. Але якщо з двох генів дефективних є тільки один, хвороба не проявляється, так як одного повноцінного гена виявляється цілком достатньо, щоб компенсувати дисфункцію іншого.

Так з'явилася теорія Гаррода про «вроджених помилки метаболізму», з якої випливає набагато більш фундаментальне припущення про те, що гени кодують каталізатори хімічних реакцій за принципом «один ген - один білок». Гаррод писав: «Вроджені помилки метаболізму відбуваються в результаті збою на одному з етапів в ланцюзі хімічних реакцій, викликаного відсутністю або дисфункцією певного ферменту». Оскільки ферменти - це білки, можна сказати, що саме в білках закладена «хімічна індивідуальність особи». Книга Гаррода, видана в 1909 році, ретельно рецензувався і була позитивно сприйнята, але все рецензенти упустили найважливіше в цій роботі. Вони хвалили автора за з'ясування причини рідкісного захворювання, але ніхто з них не звернув уваги на фундаментальне значення відкриття. Теорія Гаррода залишалася непоміченою протягом наступних 35 років, поки не була знову відкрита. На той час з'явилося багато нових підтверджують її фактів і теорій спадковості, а Гаррод вже десять років як б мертвий.

Тепер нам відомо, що основне призначення генів полягає в збереженні рецептів синтезу білків. Саме білки виконують майже всі хімічні, структурні та регуляторні функції організму. Вони продукують енергію, борються з інфекцією, перетравлюють їжу, утворюють волосся, переносять кисень та ін. Абсолютно всі білки з'явилися тому, що в організмі є гени, в кожному з яких закодована структура певного білка. Але зворотне твердження буде невірним. Є гени, які не кодують білки, наприклад гени рибосомних РНК, що лежать на хромосомі 1. Але навіть ці гени потрібні для того, щоб створювати інші білки. Припущення Гаррода абсолютно вірно: від своїх батьків ми успадковуємо величезний список рецептів з приготування різних білків або по створенню пристроїв, необхідних для синтезу білків, і нічого більше.

Сучасники Гаррода упустили основну думку його вчення, але принаймні віддали належне його таланту. На жаль, цього не можна сказати про людину, чиї ідеї він успадкував, - Грегорі Менделя. Навіть важко уявити собі, наскільки різними були світи Гаррода і Менделя.

Мендель народився в 1822 році в маленькому селі Хайнцендорф (Heinzendorf), тепер Хінеіце (Hynoice), в Північній Моравії і хрещений по народженню Іоанном. Його батько Антон орендував невелику ділянку землі у поміщика, на якій працював від зорі до зорі. Коли Іоанну було 16 років і він з відзнакою навчався в середній школі м Троппау (Troppau), сталося нещастя. Здоров'я його батька було остаточно підірвано, коли його придавило дерево, що впало. Антону довелося продати ферму своєму зятю, чтобидать можливість синові закінчити школу і вступити до університету Олмюце (Olmiitz). Але грошей катастрофічно не вистачало. Щоб здобути освіту, Іоанну довелося стати монахом ордену августинців, взявши собі ім'я брат Грегор. Він без праці закінчив теологічний коледж в Брюнне (Briinn), тепер Брно, і став парафіяльним священиком. Цей рівень був не для допитливого розуму юнаки. Мендель намагався вступити до Віденського університету, але провалився на іспитах.

Менделя довелося повернутися в Брюнн тридцятиоднорічний невдахою, годяться тільки для монастирського життя. Закони спадковості були вперше осягнути і використані на практиці не вченими, а стародавніми неписьменними людьми, навчилися виводити сорти рослин і породи тварин. Але ці знання ніколи не були систематизовані. Віддаючи належне народних знань, Мендель писав: «Ніколи раніше селекціонерам не доводилося розвинути свою майстерність до такої міри, щоб вміти прорахувати все доступне різноманітність форм або обчислювати ймовірність появи тієї чи іншої форми». Після цих слів, з якими Мендель звертався до аудиторії, слухачі зазвичай засипали.

Отже, батько Мендель, досягнувши трідцатічетирехлетнего віку, починає серію експериментів з горохом в монастирському саду, які тривали протягом восьми років, протягом яких було висаджено 30 000 саджанців різних рослин (тільки в 1860 році-6 000 досвідчених рослин). Результати експерименту з великим запізненням змінили науковий світ. Але сам Мендель розумів, що він отримав. Результати були публіковані ним в Verhandlungen des naturforschenden Vereins Briinn (ТрудиОбщества натуралістів міста Брюнна) - журналу, який з часом зайняв місце на полицях всіх провідних бібліотек. Визнання до Менделя не спадало, і він поступово втратив інтерес до роботи.

У своїх експериментах в церковному саду Мендель схрещував різновиди гороху. Але його заняття не можна назвати аматорської грою в науку. Це був масштабний, системний і добре продуманий експеримент. Мендель відібрав для схрещування рослини з сімома парами мінливих ознак (фенотипом). Він схрещував рослини з гладкими і зморшкуватими, а також з зеленими і жовтими горошинами. Інші пари відрізнялися стручками: гладкі і зморшкуваті, зелені і жовті, з сірими і білими покривними волосками. Враховувалася також морфологія рослин: з бічними і кінцевими квітками, з довгим і укороченим стеблом. Втім, скільки різних ознак він випробував, ми не знаємо. Це лише ті з них, дані по яких були опубліковані. Всі перераховані ознаки не тільки піддаються селекції, але кожен з них кодується єдиним геном. Напевно, це не випадково. Мендель відібрав саме ті ознаки з багатьох, які відповідали очікуваним результатам. У всіх випадках гібридні рослини виглядали як одна з батьківських форм. Здавалося, що альтернативний ознака зник. Але це було не так. Мендель дозволив гібридним рослинам самоопиліться, і, як передбачалося, втрачений ознака рослини-дідусі знову проявілсяв первозданній формі у чверті онуків. Він вважає і перераховує: 19 959 рослин другого покоління, в яких домінантний ознака співвідноситься з рецесивним в пропорції 14 949 рослин до 5 010, або 2,98: 1. Тільки в наступному столітті сер Рональд Фішер (Ronald Fisher) з подивом помітить, наскільки це співвідношення близько до 3: 1. Слід пам'ятати, що Мендель був талановитим математиком, тому ще до початку експериментів він припускав отримати саме таке співвідношення.

Мендель як одержимий хапається за різні рослини - фуксія, кукурудза та ін. І всюди він знаходить одну і ту саму пропорцію. Він розуміє, що виявив фундаментальний закон спадковості: ознаки не змішуються один з одним. За ознаками лежать якісь жорсткі неподільні субодиниці, які і визначають спадковість. Тут ніщо не нагадує змішування рідин, ніякого кровозмішення. Навпаки, це більше нагадує калейдоскоп, в якому випадковим чином потрапляють тверді неподільні частки. Розмірковуючи ретроспективно, до цієї ідеї можна було додуматися давно. Як інакше можна було пояснити факт, що в одній сім'ї діти можуть бути як з карими, так і з блакитними очима?

Дарвін, який сформулював свою теорію, грунтуючись на ідеї спадковості шляхом кровозмішення, тим не менш, пару раз приходить до думки про незалежність ознак. «Нещодавно я подумав, - пише він Хакслі в 1857 році, - і мені спало на думку, що розмноження шляхом запліднення швидше можна уявити як поєднання, а не як злиття ознак двох індивідуумів ... Інакше неможливо зрозуміти, як з схрещених форм знову утворюється таке ж різноманітність ознак, яке було у їхніх предків ». Це питання помітно хвилював Дарвіна. Тільки недавно його теорія зазнала серйозної критики з боку шотландського професора Флімінга Дженкина (Fleeming Jenkin). Дженкина неспростовних фактах показав, що природний відбір і спадковість на основі кровозмішення несумісні. Якщо в основі спадковості лежать змішуються рідини, то теорія Дарвіна не працюватиме, оскільки будь-які нові прогресивні зміни в організмі просто розчиняться в наступних поколіннях. Для підтвердження своїх доводів Дженкин навів приклад білої людини, який оселився на тропічному острові і намагається перетворити аборигенів в європейців, обзавівшись безліччю дружин. Кров білої людини дуже скоро зійде нанівець, і це станеться в найближчих поколіннях. В глибині душі Дарвін розумів, що Дженкин прав, і навіть запальний Томас Генрі Хакслі (Thomas Henry Huxley) пасував перед аргументацією Дженкина. Але Дарвін так само був переконаний в тому, що його теорія вірна. Йому б почитати Менделя, і двічі два склалися б разом.

Описаний приклад розчинення ознаки в результаті численних схрещувань носія ознаки з тими, у кого його немає, називається «парадоксом Дженкина».Повною мірою розв'язати парадокс Дженкина не вдалося не тільки Дарвіну, але і сучасним генетикам.

Багато речей здаються елементарними в ретроспективі, але необхідне втручання генія, щоб просте стало очевидним. Менделя вдалося зрозуміти, що позірна розчинення ознаки в наступному поколінні пов'язано з тим, що кожна ознака визначається не однією, а двома субодиницями спадковості. На початку XIX століття Джон Дальтон (John Dalton) довів, що вода є мільярди неподільних частинок-атомів, і виграв суперечку з прихильниками теорії безперервності. І ось тепер Мендель довів атомну природу біології: в основі спадковості лежить поєднання неподільних субодиниць. У цих субодиниць на зорі генетики було багато назв: фактори, геммули, пластідули, Панг, Біофори, ай-ді і іданти. Але з часом закріпилася назва ген.

Протягом чотирьох років, починаючи з 1866 року, Мендель слав свої роботи з новими результатами в Мюнхен профессоруботанікі Карлу Вільгельму Негелі (Karl-Wilhelm Nageli). З приводу наростання зухвалістю він намагався привернути його увагу до важливості своїх відкриттів. Але все чотири роки Негелі не міг зрозуміти суті. Він відповідав ввічливо, але дещо зверхньо, потім порадив перевірити отримані співвідношення на інших рослинах, наприклад Нечуйвітер. Він не міг дати більш шкідливого ради, якби навіть дуже захотів. Нечуйвітер - це апоміктіческое рослина, тобто для утворення плоду потрібно запилення, але в дійсності пилок не проростає, і схрещування не відбувається. Природно, у Менделя вийшли дивні результати. Повправлявшись даремно з ястребинки, Мендель закинув ці досліди і взявся за бджіл. Було б цікаво, якби йому в ті роки вдалося осягнути їх складно переплетену гаплоидное-диплоїдну генетику.

Тим часом Негелі публікує свій величезний трактат про спадковість. Безумовно, про роботи Менделя в ньому не було ні слова. Але що примітно, Негелі наводить свій дивовижний приклад спадковості, але знову не може зрозуміти суті навіть власного прикладу. Негелі знає, що якщо схрестити ангорську кішку з кішкою будь-який інший породи, то у кошенят і в помині не буде ангорської шерстинки, але ця ознака знову проявить себе у деяких кошенят наступного покоління. Важко знайти ще краще підтвердження теорії Менделя про рецессівен.

У житті Менделя був ще момент, коли він перебував за крок від визнання. Чарльз Дарвін, який завжди так пильно вдивлявся в нові ідеї, висловлені в працях інших вчених, мав у себе і навіть рекомендував друзям книгу В. О. Фоке (W. О. Focke), в якій посилання на роботи Менделя наводилися 14 разів, але сам не спромігся заглянути в ці праці. Мабуть, Менделя так було визначено долею, щоб світ знову відкрив його тільки в 1900 році, багато років по тому після його смерті і смерті Дарвіна. Це сталося майже одночасно в різних місцях. Відразу три вчених-ботаніка - Хуго де Фриз (Hugo de Vries), Карл кор (Carl Corren) і Еріх фон Чермак (Erich vonTschermak) - повторили в своїх лабораторіях експерименти Менделя на різних рослинах, а потім виявили архівні публікації.

Менделізм увірвався в біологію несподівано. Науковий світ на той час зжився з теорією плавної і безперервної еволюції. Жорсткі і неподільні субодиниці спадковості з ніг на голову перевертали ці уявлення. За Дарвіном еволюція була не чим іншим, як поступовим накопиченням в результаті природного відбору незначних випадкових змін. Якщо гени - це жорсткі неподільні атоми, перестрибувати непоміченими через покоління, як же вони можуть поступово змінюватися і відсіюватися? Але з появою нових даних на початку XX століття тріумф менделізму над дарвінізмом ставав все більш очевидним. Вільям Бетсон висловив думку багатьох про те, що тільки корпускулярна природа спадковості може дозволити багато протиріч теорії природного відбору. Взагалі Бетсон був скандально відомою особою, яка славилася своєю дивовижною непослідовністю і егоцентризмом. Він свято вірив у те, що еволюція відбувається великими стрибками від однієї форми до іншої без будь-яких перехідних форм. Ексцентричної теорії дискретності еволюції він присвятив свою книгу, що вийшла в 1894 році, після чого став постійним об'єктом нападок ортодоксальних дарвіністів. Злегка здивований несподіваною знахідкою, він з розпростертими руками прийняв роботи Менделя і першим переклав їх на англійську мову. «В теорії Менделя немає нічого, що суперечило б кардинальної доктрині виникнення видів, - писав Бетсон, претендуючи на роль апостола Нового Завіту. - У той же час, результати останніх досліджень з усією очевидністю показують необхідність позбавити теорію природного відбору від деяких її неприродних атрибутів ... Не можна не визнати, що зведення природного відбору в абсолют грунтується на ряді постулатів, сформульованих в роботах самого Дарвіна, але я абсолютно упевнений, що якщо биработи Менделя потрапили в його руки, він би сам негайно переписав ці постулати ».

Але саме тому, що найбільш яскравим проповідником ідей Менделя став Бетсон, європейські наукові кола зустріли теорію з великою настороженістю. У Великобританії непримиренна боротьба між менделістів і прихильниками біометрії тривала ще 20 років. Незабаром спір, як зазвичай, перекинувся в США, втім, там протилежні погляди ніколи не досягали такої діаметрально. У 1903 році американський генетик Уолтер Саттон (Walter Sutton) повідомив, що хромосоми поводяться в точності, як спадкові фактори Менделя: в парі хромосом завжди одна успадковується від батька, а інша - від матері. Томас Хант Морган (Thomas Hunt Morgan), батько американської генетики, відразу ж став новоявленим менделістів. В результаті Бетсон, який терпіти не міг Моргана, швидко переметнувся в інший табір і очолив боротьбу з теорією хромосом. Як багато в історії науки вирішують особисті відносини між людьми. Бетсон незабаром піддався обструкції, а Морган став основоположником прекрасної школи генетиків і увічнив своє ім'я в одиниці виміру відстані між генами на хромомосе - сантіморгане. У Великобританії війна тривала до тих пір, поки в 1918 році світла не з'явився великий математичний розум Рональда Фішера (Ronald Fisher), якому вдалося примирити дарвінізм з менделізмом, адже в дійсності Мендель ні спростовував, а переконливо доводив теорію Дарвіна.

Втім, все ще були розбіжності з приводу мутацій. Дарвін основою еволюції вважає мінливість, а Мендель- стабільні і неподільні атоми спадковості. Якщо гени - це атоми біології, то уявлення про те, що вони можуть змінюватися, виглядало таким же єретичним, як алхімія. Перелом стався, коли першу индуцируемую мутацію вдалося отримати людині настільки протилежного Гаррод і Менделя, що етодаже важко собі уявити. Поруч з поважним доктором часів короля Едуарда і ченцем Святого Августина нам доводиться поставити скандального і непосидючого Германа Джо Мюллера (Hermann Joe Muller). Як і багато блискучі, талановиті єврейські вчені, які втекли з Німеччини в Америку в 1930-х роках, Мюллер перетинав в цей же час Атлантичний океан, тільки в іншому напрямку. Народжений в Нью-Йорку син господаря дрібного магазину, який торгує металевими деталями, він вступив на факультет генетики Колумбійського університету, але розійшовся в поглядах зі своїм наставником, Морганом, і в 1920 році перевівся в Техаський університет. Ходили чутки про те, що причиною сварки з блискучим Мюллером був антисемітизм Моргана. Але, скоріше, всьому виною став нестриманий характер самого Мюллера.

Величезна заслуга Мюллера, який отримав Нобелівську премію, полягає у відкритті мутагенезу. Тут доречно згадати про Ернеста Резерфорді (Ernest Rutherford), який кілька років до того відкрив перетворення атомів і довів, що термін «атом», що по-грецьки означає неподільний, по суті своїй є некоректним. У 1926 році Мюллер запитав себе: «А чи дійсно мутації настільки унікальні біологічні процеси, що є абсолютно не керованими і не контрольованими, як ще зовсім недавно думали про перетвореннях хімічних атомів?».

У наступному році він знайшов відповідь на своє питання. Опромінюючи фруктових мушок рентгенівськими променями, Мюллер викликав у них серію мутацій, що проявилися в наступному поколінні в вигляді всіляких деформацій. «Мутації, - писав він, - виявилися зовсім не такими вже недоступними богами, що творять свої витівки з недоступною цитаделі в глибині цитоплазми». Так само, як і атоми, частинки Менделя повинні мати свою внутрішню структуру, яку можноізменіть за допомогою рентгенівських променів. Вони все одно залишалися генами після мутації, але вже іншими генами.

Штучно викликані мутації підстьобнули сучасну генетику.

Використовуючи методику Мюллера з рентгенівським опроміненням, в 1940 році Джордж Бідл (George Beadle) і Едвард Татум (Edward Tatum) створили мутантний варіант хлібної цвілі Neurospora. Бідл і Татум отримували мутації у цього гриба, в результаті яких культура гриба переставала рости на мінімальної живильному середовищі і для відновлення зростання потрібно додавання різних метаболітів. Було показано, що мутації викликають блокування певного етапу метаболізму, який в нормі забезпечує синтез відсутнього у мутантів метаболіти. Оскільки метаболізм у Neurospora crassa був вивчений досить добре, то стало ясно, що мутації призводять до дефекту відповідних ферментів, необхідних для проходження цих етапів метаболізму. В результаті даних робіт була висловлена ​​гіпотеза «один ген - один фермент», що отримала широку популярність і пізніше модифікована в формулу «один ген - одна поліпептидний ланцюг» (модифікація означає, що гени кодують не тільки ферменти, але і всі інші білки будь-якого організму) . Ця гіпотеза повністю підтвердилася в роботах багатьох дослідників, в тому числі при вивченні спадкових хвороб обміну речовин у людини.

Бідл і Татум показали також, що метаболізм будь-якого субстрату може бути представлений у вигляді ланцюжка контрольованих генами реакцій, в якій кожна ланка являє собою окремий етап цього перетворення, що забезпечується дією особливого ферменту. За допомогою мутацій в різних генах можна розшифрувати послідовність метаболізму окремих субстратів і встановити, які гени які ферменти кодіруют.Затем вони довели, що мутант втратив здатність синтезувати деякі сполуки тому, що у нього бракувало функціональних версій деяких ферментів. Вони сформулювали закон, який відразу ж здобув популярність і використовується з деякими поправками до сих пір: один ген - один білок. Це стало речитативом генетиків усього світу: один ген, один білок. В даному законі втілилася стара здогад Гаррода з уточненнями сучасної біохімії.

Трьома роками пізніше настав час чудового відкриття Лайнуса Полінга (Linus Pauling). Він встановив причину жахливої ​​форми анемії, від якої страждали головним чином африканці. При цій анемії еритроцити крові вигиналися у вигляді серпа. Відбувалося це через мутації в гені, що кодує гемоглобін. Хвороба поводилася в точній відповідності з законом Менделя. Це було переконливим доказом того, що гени являють собою рецепти білків. Мутація викликає зміна рецепта, через що змінюється сам білок.

А що ж в цей час робить Мюллер? Йому не до науки. У 1932 році його захоплюють ідеї соціалізму і євгеніки - селекції людини. Він вірить, що, планомірно схрещуючи людей, можна домогтися того, щоб народжувалися тільки генії, такі як Маркс і Ленін (в наступних своїх книгах Мюллер розсудливо замінив прообрази геніїв на Лінкольна і Декарта). Ідеї ​​соціалізму і євгеніки тягнуть його через Атлантичний океан до Європи. Він приїжджає в Берлін за кілька місяців до приходу до влади Гітлера. Скоро він стане свідком жахливої ​​сцени розгрому нацистами лабораторії його шефа Оскара Фогта (Oscar Vogt), який наважився дати притулок у себе єврея.

Мюллер їде далі на схід, в Ленінград, в лабораторію Миколи Вавилова, як раз перед тим як великий антіменделіст Трохим Лисенко, обласканий Сталіним, починає гоніння генетиків-менделістів, які відмовляються прийняти його власну навіжену теорію про те, що пшеницю, як російську душу, потрібно не виводити селекцією, а вихованням підганяти до відповідності з вимогами нового режиму.Тих, хто не погоджувався підтримувати цю маячню, не просто переслідували, а розстрілювали. У в'язниці вмирає Вавилов. Все ще не втрачає надію Мюллер шле Сталіну копію своєї книги про євгеніки, але, дізнавшись, що до його теорії вождь народів не прихильний, вчасно встигає виїхати з СРСР. Він відправляється в Іспанію, щоб взяти участь у громадянській війні в складі інтернаціональної бригади, де завідує банком донорської крові. Звідти Мюллер перебирається в Едінбург. Злий рок переслідує його. У столицю Шотландії Мюллер приїжджає якраз перед початком Другої світової війни. Він розуміє, що темний зимовий Едінбург, де в лабораторії доводиться ходити в рукавичках, - не найкраще місце для наукової діяльності. У розпачі він хоче повернутися в США, але в Америці не дуже-то хочуть бачити скандального і неуживчивого соціаліста з підозрілими поглядами, до того ж жив у Радянському Союзі. Нарешті, університет Індіани надає йому посаду, а всього через рік він отримує Нобелівську премію за відкриття мутагенезу.

Але самі гени продовжували залишатися незбагненною загадкової таємницею. Вчені ламали голову над тим, яким чином в гені може бути записана структура білка. Багато хто вважав, що генами можуть бути тільки інші білки. Здавалося, в клітці більше немає нічого, досить складного для виконання такої функції. Ах да, в хромосомах є ще одне досить нехитре речовина - нуклеїнова кислота, яка називається ДНК. Вперше ДНК виділив з просоченою гноєм пов'язки пораненого солдата в німецькому місті Тюбінгені (Tubingen) в 1869 році шведський доктор Фрідріх Мішер (Friedrich Miescher). Уже тогдаМішер припустив, що ДНК може бути ключем до розгадки спадковості. У 1892 році в своєму листі дядькові він висловлює дивно пророчі думки про те, що саме ДНК може передавати успадковане інформацію «так само, як слова в мовах усього світу створюються з 24-30 букв алфавіту». Але ДНК складається всього з чотирьох нуклеотидів. Як таке монотонне з'єднання може зберігати в собі інформацію про складному білку?

Розшифровка структури ДНК. Відкриття генетичного коду

Але на сцену вже вийшли люди, які мали відгадати велику загадку природи. Під час перебування Мюллера в університеті Індіани в Блумінгтоні (Bloomington) в його лабораторії з'являється обдарований дев'ятнадцятирічний бакалавр Джеймс Уотсон (James Watson). Незабаром він стає учнем іммігранта з Італії Сальвадора Лурія (Salvador Luria). (He дивно, що Уотсон не ужився з Мюллером.) Уотсон все більше схиляється до думки про те, що гени складаються з ДНК, а не з білків. У пошуку доказів він їде в Данію, потім, розчарувавшись в колегах, переїжджає в 1951 році в Кембридж. Доля звела його в Кавендішської лабораторії з такою ж яскравою особистістю, як він сам, - Френсісом Криком (Francis Crick), який також був захоплений ідеєю спадковості за допомогою ДНК.

Кавендішськая лабораторія - відома фізична лабораторія Кембриджа, названа на честь заснував її фізика Генрі Кавендіша (Henry Cavendish, 1731-1810). Крім Уотсона і Крика в цій лабораторії працювали в різні роки видатні фізики Е. Резерфорд і академік П.П. Капіца.

Кар'єру Крика не можна назвати швидкої і яскравою. У свої тридцять п'ять він ще не набув статусу PhD (PhD відповідає кандидату наук). Німецькі бомби зруйнували лабораторію в Лондоні, де він повинен був займатися вимірюванням в'язкості теплої води під тиском. Крик не надто засмутився через те, що його карьерав фізики зайшла в глухий кут. Його і раніше приваблювала до себе біологія, тому він швидко знайшов собі роботу в Кембриджі, де його темою стало вимір в'язкості цитоплазми клітин. Крім того, він займався кристаллографией в Кавендіш. Але у Крика не вистачало ні терпіння для того, щоб успішно розвивати свої наукові ідеї, ні належної старанності для того, щоб розвивати чужі. Його постійні насмішки над оточуючими, зневага до власної кар'єрі в поєднанні з самовпевненістю і звичкою давати поради іншим дратували колег по Кавендишу. Але Крик і сам був не в захваті від наукової спрямованості лабораторії, сконцентрувавши виключно на білках. Він був упевнений, що пошук йде не в тому напрямку. Таємниця генів ховається не в білках, а в ДНК. Спокушений ідеями Уотсона, він закинув власні дослідження і зосередився на вивченні молекули ДНК. Так з'явився великий дует двох по-дружньому змагаються талантів: молодого амбітного американця, який знає трохи біологію, і яскраво мислячого, але незібраного тридцатипятилетнего британця, який розуміється у фізиці. З'єднання двох протилежностей викликало екзотермічну реакцію.

Уже через кілька місяців, зібравши воєдино свої і раніше отримані іншими, але не оброблені дані, два вчених підійшли впритул до превеликий відкриттю у всій історії человечества- розшифровці структури ДНК. Навіть у Архімеда, який вискочив з ванни, не було більшого приводу хвалитися своїм відкриттям, ніж уУотсона і Крика, які святкували 28 лютого 1953 року свою перемогу в невеликому пабі «Орел» (Eagle). «Ми відкрили секрет життя», - все не міг прийти в себе Уотсон, побоюючись, що десь була допущена помилка.

Але помилки не було. Все виявилося надзвичайно просто: ДНК містить в собі код, записаний уздовж всієї її молекули - елегантно витягнутої подвійної спіралі, яка може бути як завгодно довгою. Код копіюється завдяки хімічному спорідненості між складовими хіміческімісоедіненіямі - буквами коду. Комбінації букв представляють собою текст прописи молекули білка, записаний поки невідомим кодом. Приголомшуючою була простота і витонченість структури ДНК. Пізніше Річард Докінз (Richard Dawkins) писав: «Що дійсно було революційним в ері молекулярної біології, яка настала після відкриття Уотсона і Крика, - це те, що код життя був записаний в цифровій формі, до неймовірного схожою на код комп'ютерної програми».

Через місяць після того як була опублікована структура ДНК Уотсона і Крика, в один день британська експедиція підкорила Еверест і на трон зійшла нова королева Англії. Якщо не брати до уваги невеличкої замітки в News Chronicle, журналісти залишили непоміченим відкриття подвійної спіралі ДНК. Але сьогодні вчені розглядають цю подію як найбільше відкриття століття, якщо не тисячоліть.

Відкриттю ДНК передували довгі роки розчарувань і поразок. Код генів, за допомогою якого записується інформація про спадковість, вперто не здавався. Але тепер Уотсон і Крик стверджували, що відкриття зроблене разюче легко, - трохи робочих версій, добре знання фізики і наукове натхнення. Злом коду пройшов блискуче. Стало очевидним, що код генів - це комбінація чотирьох букв А, С, G і Т. Комбінації цих букв переводяться в текст іншого алфавіту, що складається з 20 букв- амінокислот, які є складовими субодиницями білків. Але як, де і яким способом?

Кращі ідеї народжувалися в голові Крика, включаючи ідею про «адаптивної молекулі» - то, що зараз ми називаємо РНК. Хоча не було ніяких експериментальних передумов, Крик прийшов до висновку про те, що така молекула повинна бути. Так і сталося. Але у Крика була ще одна ідея, яку називають «найкращою з усіх помилкових ідей». Крик придумав код для шифрування структури білка, який був значно більш елегантний, ніж код матінки Природи. Ідея була в наступному. Припустимо, що одиницею коду є слово з трьох символів - кодон. (Думка про те, щов слові має бути не менше трьох літер, була очевидною. Поєднання чотирьох букв по дві букви в слові дають тільки 16 можливих комбінацій, чого недостатньо для кодування 20 амінокислот.) Тепер припустимо, що між словами немає ні прогалин, ні розділових знаків. Виключимо з коду все слова, які можуть бути невірно інтерпретовані, якщо читання коду почати не з тієї позиції. Хорошу аналогію придумав Брайан Хейс (Brian Hayes) - візьмемо все трьохбуквені слова, які можна записати по-англійськи буквами A, S, Е і Т: ass, ate, eat, sat, see, set, tat, tea і tee. Тепер видалимо слова, які можуть бути помилково прочитані, якщо читання почати не з тієї букви. Наприклад, уявімо собі текст, записаний за допомогою цих слів без пробілів і розділових знаків. Візьмемо випадкові вісім символів в середині тексту: «ateateat». Оскільки нам невідомо, з якої літери починається текст, ми його можемо прочитати по-різному: «a tea tea t», «at eat eat» або «ate ate at». Таким чином, з трьох слів «tea», «eat» і «ate» в нашому словнику має залишитися тільки одне, щоб уникнути помилкового прочитання.

Крик виконав ті ж маніпуляції з буквами А, С, G і Т. Він відразу ж видалив зі словника ААА, ССС, GGG і ТТТ. Потім він згрупував залишилися 60 слів таким чином, щоб кожна група містила слова з тих же трьох букв, що слідують один за одним у тому ж порядку. Наприклад, слова ACT, СТА і ТАС об'єднані в групу, оскільки в них З завжди стоїть після А, А - після Т, а Т - після С. В іншій групі ми маємо слова АТС, ТСА і CAT. Якщо ви зробите те ж саме, то отримаєте рівно 20 груп - стільки ж, скільки різних амінокислот використовується в білках! Здавалося, це не могло бути простим збігом. За Крику тільки одне слово з групи кодувати амінокислоту, а решта слова повинні були бути під забороною в генетичному коді.

Даремно Крик закликав не ставитися занадто серйозно до його версії генетичного коду: «Наші припущення і здогадки щодо генетичного коду, який нам належить розгадати, настільки хиткі і умоглядні, що ми не можемо на них покладатися. Ми взяли їх за основу просто тому, що, базуючись на простих і допустимих з точки зору фізики постулатах, нам вдалося отримати магічне число 20 ». Адже відкрита на той момент структура подвійної спіралі ДНК сама по собі не надавала жодних свідчень щодо генетичного коду. Але радість вчених не припинялося. Через п'ять років уже ніхто не сумнівався у вірності коду Крика.

Однак час теорій стрімко йшло. На зміну їм йшов експеримент. У 1961 році Маршалл Ніренберг (Marshall Nirenberg) і Йоганн Маттеї (Johann Matthaei) розшифрували одне «слово» генетичного коду. Для цього вони просто синтезували молекулу РНК, що складається тільки з букви U (урацил - еквівалент тиміну (букви Т) в молекулі ДНК). Потім синтезовані молекули були поміщені в суспензію рибосом і активованих амінокислот. Система запрацювала, видавши на-гора білковий полімер, що складається з однієї амінокислоти - фенілаланіну. Перше слово коду було зламано: UUU означає фенілаланін. Це відкриття поховало позбавлений розділових знаків код Крика. Якби Крик мав рацію, генетикам ніколи не довелося б зіткнутися з мутацією «зсуву рамки зчитування», коли втрата одного нуклеотиду в середині гена перетворює в сміття весь наступний код. Втім, версія коду, яку вважала за краще Природа, хоча і не настільки елегантна, але більш стійка до мутацій заміни одного нуклеотиду на інший, оскільки одна і та ж амінокислота може кодуватися кількома кодонами.

Принаймні до середини 60-х років XX ст. людина як об'єкт дослідження не дуже приваблює генетиків. Основні зусилля, пов'язані зі спробами вивчити механізм дії генів, реалізуються на інших об'єктах, перш за все бактеріофаги (віруси бактерій) і E.coli. Навіть дрозофіла відходить на другий план. У 1962 р в результаті витончених експериментів з індукованими профлавіном мутаціями в фаге Т4 Френсіс Крік і Сідней Бреннер розшифровують генетичний код. Підтвердження правильності цієї розшифровки приблизно в той же час отримують на бесклеточной системі біохіміки - Маршалл Ніренберг і Генріх Маттеї.

Розшифровка генетичного коду стала блискучим завоюванням генетики, вона пояснила, яким чином мова ДНК перекладається на мову молекул білка.

Власне кажучи, відкриття генетичного коду, загального для всіх живих організмів на Землі, стало завершальним етапом розвитку теорії гена як елементарної основи спадковості. Були отримані дані про хімічну природу гена, механізм передачі спадкової інформації, яка міститься в гені у вигляді послідовності нукле-отиде, нарешті, про механізм реалізації генетичної інформації, в якій закодована структура всіх білків будь-якого організму і яка розшифровується за допомогою генетичного коду.

До 1965 року вже весь код був відомий, і почалася ера сучасної генетики.Вершини, які з таким трудом підкорювали генетики 1960-х, в 1990-х роках стали рутиною. І ось, в 1995 році наука повернулася до давно вже померлим пацієнтам Арчібальда Гаррода з їх чорніє сечею. Тепер наука вже точно могла сказати, в якому місці і в якій хромосомі відбувається граматична помилка коду, що веде до алкаптонуріі. Історія цієї хвороби виявилася в сжатомвіде історією генетики XX століття. Нагадаємо, алкаптонурія - це дуже рідкісне і безпечне захворювання, легко переборні, якщо дотримуватися певної дієти. Саме тому хвороба залишалася нецікавою для лікарів і науки. У 1995 році два іспанських вчених, підштовхувані головним чином значимістю хвороби в плані історії генетики, взялися за розкриття таємниці. В експериментах з цвілевих грибком Aspergillus їм вдалося отримати мутант, який накопичував пурпурний пігмент при наявності в середовищі фенілаланіну - гомогентизинової кислоту. Як і припускав Гаррод, у мутанта була нефункціональна версія ферменту гомогентізатдегідрогенази. Розрізавши геном грибка на шматочки за допомогою спеціальних ферментів, вчені встановили фрагменти ДНК, які робили мутант відмінним від вихідної культури. Зрештою їм вдалося відшукати інтересуемой ген в геном грибка. Скориставшись послідовністю нуклеотидів гена, вчені провели пошук серед відомих послідовностей нуклеотидів генома людини в надії знайти щось схоже. Удача їм посміхнулася. На довгому плечі хромосоми 3 перебував «абзац» ДНК, послідовність літер в якому на 52% співпадала з послідовністю букв в гені грибка. Виділивши цей ген у хворих Алкаптонурія і порівнявши його з відповідним геном здорових людей, вчені виявили відмінність у одну "букву" або в 60-й, або в 90-й позиції від початку гена. З втратою однієї «букви» через зсув рамки зчитування втрачається сенс всього подальшого тексту гена. Синтезується білок стає нефункціональним і не може виконувати свою роботу.

Це приклад «нудного» гена, що виконує «нудну» біохімічну роботу в організмі людини, поломка якого веде до «нудною» хвороби. У ньому немає нічого здивуй-ного або унікального, наприклад таємних зв'язків з інтелектом людини або гомосексуальними нахилами. Він нічого не розповість нам про походження людини. Він не виявляє свого егоїстичного характеру, як деякі інші гени. Він не порушує законів Менделя і не може вбивати або калічити. У всіх живих істот на планеті цей ген робить одну і ту ж роботу. Він є навіть у пекарських дріжджів і виконує ті ж функції, що і у людини. Проте ген гомогентізатдегідрогенази заслужив згадки в історії генетики за ту роль, яку він зіграв в розумінні законів спадковості. Навіть цей сумний маленький ген символізує красу і досконалість законів природи, сформульованих колись Грегором Менделем, будучи їх матеріальним втіленням в мікроскопічній спірально завитий двуцепочечной молекулі з чотирьох букв, що лежить в основі всього живого на Землі.

Стрімкий розвиток генетики в останні два десятиліття називають не інакше як революцією. Починаючи з 1990-х років, коли в практику увійшли принципово нові методи досліджень ДНК, щороку приносить більше відкриттів, ніж було зроблено за всі попередні роки, починаючи з старовини Менделя.

в кінці XX століття генетика впритул підійшла до вирішення одного з фундаментальних питань біологічної науки - питання про повну розшифровку спадкової інформації про людину.

У реалізації грандіозного проекту по розшифровці генетичного коду ДНК, що отримав назву HUGO (Human Genome Organization) взяли участь 220 вчених з різних країн, у тому числі і п'ять радянських біологів. У нашій країні була створена власна програма «Геном людини», керівником якої став академік Олександр Олександрович Баєв.

Вперше ідея організації подібної програми була висунута в 1986 році. Тоді ідея видалася неприйнятною: геном людини, тобто сукупність всіх його генів містить біля трьох мільярдів нуклеотидів, а в кінці 80-х років витрати на визначення одного нуклеотиду становили близько 5 доларів США. Крім того технології 80-х дозволяли одній людині визначати не більше 100 000 нуклеотидів на рік. Проте, вже в 1988 році Конгрес США схвалив створення американського проекту досліджень в цій області, керівник програми Дж. Уотсон так визначив її перспективи: «Я бачу виняткову можливість для поліпшення людства в найближчому майбутньому». Здійснення російської програми розпочалося в 1989 році.

Найбільший в історії людства міжнародний біологічний проект "Геном людини" було розпочато в 1989 році, і тоді вважали, що розшифрувати всі гени людини вдасться лише за століття. Однак через 10 років "прочитали" вже 3 млрд наших генів і визначили новий оптимістичний термін - 2003 год. Всі ми були поставлені 12 лютого 2001р. перед неповторним фактом в світі наукових досягнень - відразу дві великі, незалежні одна від одної групи вчених зробили заяву про повну розшифровку генома людини. Тріумфальне заяву про повну розшифровку структури генома зробили лідери шести країн - Великобританії, Німеччини, Китаю, США, Франції, Японії.

ІСТОРІЯ ГЕНЕТИКИ В РОСІЇ

На рубежі 20-х років генетика виникає і в Росії.

Микола Костянтинович Кольцов (1872-1940) на базі народного університету створив в 1917 р перший і найкращий на той час в Європі Інститут експериментальної біології (ІЕБ). У 1921 році він запропонував зоологу С.С.Четверікову організувати в ІЕБ генетичну лабораторію. Звідси і веде свій початок знаменита Московська школа генетики з такими іменами як Б.Л.Астауров, Е.І.Балкашіна, С.М.Гершензон, Н.П.Дубинина, Д.Д.Ромашов, А.С.Серебровский, Н .В.Тімофеев-Ресовський. Вже до середини 1923 р вийшли праці Інституту та номери двох нових журналів. Четвериков проводив на своїй квартирі семінар-гурток з проблем еволюції під назвою соор ( "спільного волання"). Учасники відбиралися за типом емпатії, вони повинні були вільно читати на трьох мовах наукову літературу. У гуртку створювалася атмосфера, оптимальна для розвитку наукового таланту, широти і критичності мислення. Н.В.Тимофеев-Ресовський, опинившись потім в Німеччині, організував за типом споруд, європейські семінари (або "Трепов", за його словами) за участю багатьох відомих біологів і фізиків Європи, наприклад, Нільса Бора.

Уже в середині 20-х років авторитет Кольцовском інституту настільки зріс, що з Німеччини приїхав професор О.Фогт, директор Інституту мозку, просити Кольцова відрядити до Берліна молодого російського вченого для організації лабораторії генетики. Так Микола Володимирович Тимофєєв-Ресовський виявився в Німеччині. Він переніс в Європу традиції і стиль російської біології і Московської школи генетиків.

У Петербурзі виникла своя школа генетики, пов'язана перш за все з іменами Юрія Олександровича Філіпченко (1882-1930) і Миколи Івановича Вавилова (1887-1943). Уже в 1913 році зоолог Філіпченко почав читати в Петербурзькому університеті перший в Росії факультативний курс генетики. У 1918 році він створив першу в Росії кафедру експериментальної зоології і генетики. Його учнем і помічником був Ф.Г.Добржанскій, який незабаром в 1927 році отримав стипендію Рокфеллера для роботи в лабораторії Моргана і залишився в США, будучи визнаний потім главою американських еволюційних біологів.

У 1921 році Вавілов переїжджає з Саратова в Петроград і незабаром очолює Всесоюзний інститут рослинництва - ВІР. У короткі терміни Вавилову вдалося створити ансамбль першокласних дослідників, об'єднаних грандіозним завданням: зібрати у вирі світову колекцію культурних рослин і їх родичів, виявити потенціал цінних генів і ввести їх в селекцію. За 10-15 років ця задача була, в основному, виконана.

У 1926 році С. С. публікує велику програмну статтю про зв'язок теорії еволюції і генетики. Як і у випадку з Менделем, ця стаття знаменувала собою народження нової області - генетики популяцій. Вона включала ряд нових концепцій, прогнозів і опис методів їх перевірки. Перш за все це концепція "мутаційного тиску", процесу виникнення нових спадкових змін (мутацій) - настільки ж неминучого для приміських видів, як неминучий радіоактивний розпад. Кожен вид "вбирає" в себе знову виникаючі мутації, вони накопичуються в прихованому стані і можуть служити джерелом еволюційних перетворень. Був зроблений важливий концептуальний висновок, що накопичене генное різноманітність має виявлятися в умовах ізоляції і вже без всякого відбору приводити до відмінностей між популяціями і індивідами в природі. Четвериков створив поняття "генотипическая середовище", а А.С.Серебровский ввів інше, настільки ж відоме нині, поняття "генофонд" - для зіставлення генних відмінностей між популяціями. Таким чином, вдалося зв'язати теорію Дарвіна з менделевской генетикою.

Передбачення Четверикова про мутаційний резерві видів було експериментально доведено в роботах його учнів (Н.В.Тимофеев-Ресовський, С.М.Гершензон, Н.П.Дубинина), а потім і в дослідженнях, розпочатих в США з ініціативи російського емігранта Ф. Г.Добржанского. Вдалося розробити методи кількісної оцінки ступеня мутаційного тиску, визначити концентрацію і частоту виникнення в природі різного роду мутацій. З'явилася можливість вивчати в експериментах початкові етапи процесу еволюції.

Здатність до матричних самовідтворення нуклеїнових кислот ДНК і РНК розглядається нині як основа життя. Але саме Н. К. Кольцов в 1927 році висунув концепцію, що хромосоми представляють собою гігантські молекули, здатні до самовідтворення. Цей постулат уже в 30-ті роки отримав непряме підтвердження в початих Тимофєєвим-Ресовський в Німеччині роботах з радіаційного генетиці. Їх мета була встановити, з якою частотою виникають мутації під дією різних доз і видів опромінення. У підсумку, кількісні розрахунки привели до важливого висновку, що пошкодження, викликані опроміненням, не є мульти- а мономолекулярними. Це добре гармоніювало з ідеєю Кольцова про хромосомі як однієї гігантської молекули. На основі висунутого "принципу влучень" вдалося вперше визначити приблизний молекулярний об'єм гена. Ці експериментальні та концептуальні відкриття були опубліковані в 1935 році в спільній статті Тимофєєва-Ресовський з фізиками Ціммером і Максом Дельбрюк і, за загальним визнанням, лягли в основу молекулярної біології. Стаття була по достоїнству оцінена в вийшла на початку 40-х років книзі нобелівського лауреата фізика Шредінгера "Що таке життя з точки зору фізики". А вже під впливом цієї книги після війни багато фізиків і хіміки перейшли в біологію. Саме під впливом Н.В.Тімофеева-Ресовський фізик Макс Дельбрюк став генетиком і отримав потім Нобелівську премію.

Спроба з'ясувати будову гена була зроблена в серії робіт на дрозофілі А. С. Серебровського і його учнів (Н. П. Дубініна, Б.Н.Сідоров, І. І. Агол, Н.І.Шапіро). Атака на ген виявилася успішною. Вперше був зроблений висновок про подільність гена і його складної лінійної структурі. В середині 30-х був відкритий і вивчений "ефект положення" генів, коли нормальний ген, будучи штучно перенесений в інше місце хромосоми, міняв характер свого прояву (Н. П. Дубінін, Б.Н.Сідоров, В.В.Хвостова, А.А.Прокофьевой-Бельговская). Цей феномен, пов'язаний з регуляторними відносинами між генами, є і нині однією з гарячих точок сучасної науки.

З робіт вітчизняних генетиків, найбільше світове визнання, отримали, мабуть, роботи академіка М. І. Вавилова і його колег по ВИРу. Вавилов був одночасно генетиком, систематиком, еволюціоністів, фізіологом рослин, видатним організатором науки і громадським діячем, а також великим географом-мандрівником. Відзначимо тут тільки три його нові концепції: 1) закон гомологічних рядів в спадкової мінливості, 2) вчення про центрах походження культурних рослин; 3) уявлення про складну полиморфной структурі біологічних видів. Закон Вавилова встановлював певні правила формоутворення і дозволяв передбачати у даного виду, ще не відкриті, але можливі ознаки (аналогія з системою Менделєєва). Виходячи зі своєї ідеї про центрах походження культурних рослин, Вавилов організував безпрецедентні за масштабом експедиції в різних континентах зі збору їх родичів з метою різкого розширення генофонду і використання його в селекції. Один приклад. До Вавилова був відомий лише один вид культурного картоплі, що розводиться в Європі. Проведені в 20-і роки співробітниками Вавилова експедиції в гірські райони Анд (Перу, Болівія, Чилі) дозволили знайти близько 230 нових клубненосного видів картоплі, гени яких стало можливим використовувати в селекції, перш за все на стійкість до шкідників!

Подібні колекції були створені по десяткам видів культурних рослин.До сих пір колекція ВИРа містить найбільший в світі "банк генів", без якого неможлива сучасна селекція культурних рослин. Вавилов мав невгамовною енергією, спав 4-5 годин на добу, був сповнений планів. У 1940 р у віці 53 років, повний сил і енергії, він був заарештований і закатований у тюрмі.

Широку популярність здобули роботи сподвижників Вавілова в області вивчення хромосом. Так, Г.А.Левітскій ввів в біологію термін "каріотип" - для опису базових особливостей морфології хромосом одного виду і порівняння їх між собою у різних організмів і видів. У 1934 році він вперше у рослин показав, як під дією опромінення хромосоми розпадаються на фрагменти і перебудовуються.

Нині, в кінці ХХ століття у всіх на слуху слова "генна інженерія". Тим часом, ще в 20-і роки учень Вавилова Г.Д.Карпеченко, працюючи у вирі, створив дивовижний метод хромосомної інженерії. Його роботи входять тепер в усі підручники з генетики. Він показав можливість подолання безпліддя відокремлених гібридів за рахунок подвоєння наборів хромосом обох батьків. Таким шляхом вперше були отримані гібриди між капустою і редькою, а потім створені нові види пшениць при їх віддаленій гібридизації один з одним і з родичами. Цим методом широко користувалася і природа, створюючи нові види рослин. Згодом учень Четверикова академік Б.Л.Астауров шляхом хромосомної інженерії вперше отримав віддалені гібриди у тварин на прикладі шовковичного шовкопряда.

У 1932 р під враженням успіхів генетики в Росії було вирішено провести черговий Міжнародний Генетичний Конгрес. Але на це радянська влада не дали дозволу. Насувалася епоха Лисенко. До початку 40-х років Вавилов і його колеги Левитський, Карпеченко, Л.Говоров були репресовані.

Де коріння того, що сталося в 1948 році погрому генетики і воцаріння Лисенко? Перше після революції десятиліття - період бурхливого зростання і успіхів російської генетики, що виникла на міцному біологічному фундаменті. Ставлення влади до науки було амбівалентне. З одного боку, природні науки, і в їх числі генетика, отримували солідну державну підтримку. Відкривалися нові вузи, кафедри, музеї, під які нерідко віддавалися старовинні особняки і палаци. Співробітники та студенти були сповнені оптимізму і ентузіазму. Політика державного піклування збігалася з інтересами і устремліннями таких наукових гігантів, як Н.И.Вавилов. Ця небачена раніше для країн Європи державна підтримка пропагувалася, вражала і вводила більшість західних вчених. Але не всіх, бо була і зворотний бік. Уже учитель Вавилова, знаменитий англійський генетик У.Бетсон, запрошений в 1925 році на 225-річний ювілей Академії наук, зауважив тривожну дисгармонію: на тлі зростання науки відбувалося явне обмеження її свободи. Режим фетишизували науку, але одночасно зводив її на роль служниці ( "наука на службі соціалізму") в соціалістичній "перебудови" суспільства.

Все, що не відповідало цим цілям - придушувалося. Тому, одночасно з ростом природних, вже в перші роки революції були просто розгромлені соціальні науки: історія, філософія і ті течії суспільної думки, які хоч найменшою мірою опонували або виходили за рамки марксистської догми. Наука потрапила в золоту клітку. З 1929 р з початком Великого Перелому зростає роль репресивних органів. Однією з перших жертв став професор С. С. і його лабораторія. За безглуздого доносом його заарештовують і без суду і слідства засилають до Свердловська. Він уже ніколи не повертається в Москву. Лабораторія розпадається, ряд її членів також піддаються посиланням. Інші, рятуючись від репресій, виїжджають з Москви.

Кольцова глибоко цікавила генетика людини. У своєму ІЕГ він почав дослідження з вивчення близнюків і заснував в 1922 р "Русский євгенічний журнал". В опублікованій в 1923 р в цьому журналі статті "Генетичний аналіз психічних особливостей людини" Кольцов намітив програму дослідження на десятиліття. У 1932 році за його ініціативою було створено Медико-Біологічний інститут, працював з таким ентузіазмом і енергією, що за 4 роки вийшло 4 томи оригінальних робіт, багато з яких до цих пір не втратили актуальності. Однак, в 1936 році інститут відразу був закритий, а його директор С.Г.Левит незабаром розстріляний. Всі роботи з генетики людини та медичної генетики були перервані на чверть століття. У підсумку цілі покоління лікарів залишилися без таких необхідних генетичних знань.

Історії воцаріння і панування Лисенко в 1948 р присвячено багато книги. Відзначимо тут головне. Бойова операція по розгрому генетики на Сесії ВАСГНІЛ в серпні 1948 року, яку проводив Лисенко, була особисто схвалена Сталіним. Дух часу передає наказ міністра вищої освіти Кафтанова від 23.08.1948 року: "Забезпечити корінну перебудову навчальної та науково-дослідної роботи в напрямку озброєння студентів і науковців передовим прогресивним мічурінським вченням і рішучого викорінення реакційного ідеалістичного вейсманістского (менделістско-морганістского) напряму". Знайомі слова партійного новомови: перебудова, викорінення, реакційний, непримиренне, боротьба ... Були відразу звільнені десятки і сотні провідних професорів і викладачів. З бібліотек вилучалися і знищувалися за списками біологічні книги, засновані на менделевской генетиці. Полум'я погрому перекинулося на цитологію, ембріологію, фізіологію і воно досягло аж таких віддалених областей, як квантова хімія.

Після смерті Сталіна в 1953 р, в період "відлиги", посилюється протистояння лисенківському обскурантизму. Починаючи з 1953 р відомий еволюціоніст проф. А. А. Любіщев і повернувся з табору генетик В.П.Ефроімсон посилають в ЦК партії, в журнали, провідним біологам серії критичних статей про монополію Лисенко в біології, аналізуючи великої шкоди з боку лисенківщини сільському господарству, медицині, економіці. У 1955 р в ЦК партії було направлено знамените "лист трьохсот", підписану провідними біологами, потім до нього приєдналися лист ряду академіків-фізиків. У 1956 р проф. М.Е.Лобашев починає читати курс класичної генетики на очолюваній ним кафедрі генетики в Ленінградському університеті. В цей же час в Інституті біофізики та Інституті атомної енергії створюються генетичні лабораторії, а потім в 1957 р Інститут цитології і генетики в Сибірському відділенні АН СРСР (Академмістечко, Новосибірськ).

Разом з тим, ще в грудні 1958 року була розігнана редакція "Ботанічного журналу" на чолі з акад. В.Н.Сукачевим за публікацію серії критичних статей про ідеї Лисенка. У 1963 р така ж доля спіткала журнал "Нева" за яскраву і сміливу статтю генетиків В.С.Кірпічнікова і Ж.А.Медведева "Перспективи радянської генетики". Однак явне падіння Лисенко почалося лише слідом за падінням М. С. Хрущова в 1964 р вересні 1965 року на засіданні Президії АН під керівництвом акад. М. В. Келдиша вперше, нарешті, відкрито зазнали критики методи і результати діяльності Лисенка. У 1965 р він був знятий з поста директора академічного Інституту генетики, який він займав цілих чверть століття років після арешту Вавилова, нав'язуючи через систему державних установ свої брудні.

У цьому короткому нарисі можна назвати лише найбільш важливі роботи вітчизняних генетиків останній третині ХХ століття. До них, в першу чергу, відноситься, зроблене І.А.Рапопортом відкриття супермутагенов - речовин, в десятки і сотні разів підвищують частоту виникнення мутацій у різних організмів. З використанням супермутагенов зроблені важливі роботи в теорії мутацій, отримані нові штами антибіотиків і нові сорти рослин (Рапопорт залишиться в історії генетики і як єдиний біолог, який в 1948 році відкрито відмовився визнати лисенкоізм).

Безсумнівним досягненням вітчизняної генетики є відкриття у тварин на прикладі дрозофіли "стрибаючих генів" і свідоцтва того, що ці гени викликають спалахи нестабільних мутацій в лабораторії і природі і пов'язані з адаптивними перетвореннями генетичної системи клітини. Оригінальні результати, отримані в рамках цього напрямку російськими генетиками, включаючи світові дослідження з цієї проблеми, були узагальнені в чудовій зведенні Р.Б.Хесіна "Мінливість геному". Ця зведення безсумнівно увійде в золотий фонд російської науки. У ній обгрунтовано положення про потенційний єдності генофонду земних організмів за рахунок горизонтального переносу генів вірусами та іншими рухомими елементами. З ім'ям Р.Б.Хесіна, учня А. С. Серебровського, пов'язане зародження і розвиток молекулярної генетики в країні, яке відбувалося під дахом Інституту атомної енергії.

Блискучий цитолог і генетик В.В.Прокоф'євої-Бельговская, учениця Ю.А.Филипченко, створила школу цитогенетиків, які вивчають поведінку і структуру хромосом людини в нормі та патології ( "хромосомні хвороби"). Разом з іншим генетиком, В.П.Ефроімсоном, вони відродили дослідження з медичної генетики.

висновок

Предметом медичної генетики служить вивчення явищ спадковості і мінливості на всіх рівнях організації і існування живого: молекулярному, клітинному, організмовому, популяційному, биохорологическая, біогеохімічному.

З періоду зародження (початок XX століття) і особливо в період інтенсивного підйому (50-і роки XX століття) генетика розвивалася не тільки як теоретична, але і як клінічна дисципліна.

У своєму розвитку вона постійно «живилася» як з обшебіологіческіх концепцій (еволюційне вчення, онтогенез), так і з генетичних відкриттів (закони успадкування ознак, хромосомна теорія спадковості, інформаційна роль ДНК). У той же час на процес становлення генетики як науки постійно суттєво впливали досягнення теоретичної та клінічної медицини.

Людина як біологічний об'єкт вивчений детальніше, ніж будь-який інший об'єкт генетичного дослідження (дрозофіла, миша та ін.). Вивчення патологічних варіацій (предмет лікарської професії) було основою для пізнання спадковості людини.

У свою чергу розвиток генетики прискорювало розвиток теоретичних дисциплін (наприклад, молекулярної біології) і клінічної медицини (наприклад, нової області в медицині - вчення про хромосомних хворобах).

Список використаної літератури

1. Рідлі М. Геном: автобіографія виду в 23 главах. - М. Ексмо, 2008.

2. Іванов В.І. Генетика. - М: Академкнига, 2006.

3. Бочков Н.П. Генетика людини. -М., 1978.